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精準(zhǔn)鎖定惡性腫瘤位置，將抗癌藥物牢牢“綁”在腫瘤表面并“乖乖排隊(duì)”，深入癌細(xì)胞內(nèi)部將其“一網(wǎng)打盡”……一場(chǎng)借力腫瘤微環(huán)境的“精準(zhǔn)駐留”革命，或?qū)⒏膶懣拱┧幬铩坝腥ルy留”的歷史。
近日，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院梁高林教授、王睿研究員團(tuán)隊(duì)在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Biomaterials》在線發(fā)表最新研究成果。該研究提出了一種“釋放與捕獲”新型藥物遞送策略，可以將化療藥物“鎖定”在腫瘤部位，使其長時(shí)間發(fā)揮作用。該策略在小鼠乳腺癌模型中顯著提升了化療效果，目前團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)?zhí)峤幌嚓P(guān)發(fā)明專利。
借助酸性微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“運(yùn)送”
化療是常見的癌癥治療手段，但傳統(tǒng)的小分子化療藥物缺乏對(duì)腫瘤的靶向性，在全身擴(kuò)散殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也傷害健康細(xì)胞，這樣的“無差別攻擊”往往引發(fā)嚴(yán)重副作用。近年來，研究人員開發(fā)了許多基于納米載體的藥物遞送系統(tǒng)，希望借助微型“藥物卡車”將化療藥物更精準(zhǔn)地遞送至腫瘤病灶。
然而，這些納米載體常常因無法與腫瘤細(xì)胞有效結(jié)合而從腫瘤組織中“溜走”，導(dǎo)致藥物在腫瘤部位的實(shí)際滯留時(shí)間很短，靶向效率不理想。如何讓運(yùn)送到腫瘤病灶的藥物“留得住、作用久”一直是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。
梁高林向記者介紹，通常情況下，健康人體的生理pH值維持在7.35～7.45的弱堿性區(qū)間，而癌細(xì)胞所處的微環(huán)境pH值則在6.5～7.0的酸性區(qū)間。利用腫瘤獨(dú)特的生理環(huán)境，團(tuán)隊(duì)將一種對(duì)腫瘤微環(huán)境和酶雙重響應(yīng)的納米藥物，放入帶有孔洞的“硅球”（介孔二氧化硅納米載體），并在“硅球”表面覆蓋殼聚糖以“堵住”孔洞，防止藥物“泄漏”?！皻ぞ厶堑奶攸c(diǎn)在于，在正常堿性環(huán)境中會(huì)緊緊包裹住‘硅球’，而遇到腫瘤所在的酸性環(huán)境，殼聚糖會(huì)自動(dòng)‘打開’，這樣一來，‘硅球’就可以精準(zhǔn)將納米藥物運(yùn)送并釋放在腫瘤周圍。”
在很多研究中，能夠完成將納米藥物釋放到腫瘤周圍這一步，治療過程就已經(jīng)結(jié)束，但此時(shí)“散落”著的納米藥物往往會(huì)“游走”到別處，僅有極少數(shù)可以真正被“吞入”癌細(xì)胞內(nèi)部。而梁高林團(tuán)隊(duì)則是在精準(zhǔn)“運(yùn)送”納米藥物的基礎(chǔ)上又實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)突破。
納米藥物“自排隊(duì)”，“綁”住腫瘤
“以肝癌等堿性磷酸酶高表達(dá)的癌種為例，我們的創(chuàng)新點(diǎn)在于，納米藥物中有可以被堿性磷酸酶‘識(shí)別’的磷酸根，和酶結(jié)合后，剩下了包含傳統(tǒng)化療藥物喜樹堿的多肽前藥?！蓖躅＝忉?，多肽前藥會(huì)迅速由透明狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘胪该鞴麅鰻?，在癌?xì)胞膜上原位進(jìn)行“自組裝”形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)——猶如給腫瘤細(xì)胞表面涂上一層“黏膠”，無數(shù)被釋放的多肽前藥“自動(dòng)排隊(duì)”形成一層水凝膠，將整個(gè)‘硅球’、多肽前藥和腫瘤牢牢“綁”在一起。
“這種‘自排隊(duì)’實(shí)際上不難解釋，就好像我們所熟悉的既親水又親脂的泡泡水，在我們吹泡泡時(shí)，泡泡水溶液‘自排隊(duì)’形成了泡泡。”梁高林介紹，借助這樣一個(gè)巧妙的設(shè)計(jì)，我們就成功將納米藥物牢牢“捕獲”在癌細(xì)胞膜上，不讓它們?cè)佟疤与x”腫瘤組織。
在“硅球”中剩余的前藥分子緩慢持續(xù)釋放的過程中，多肽前藥不斷進(jìn)行“自排隊(duì)”形成水凝膠，并逐漸進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部。此時(shí)，團(tuán)隊(duì)又創(chuàng)新地利用癌細(xì)胞中的酯酶，將多肽與傳統(tǒng)化療藥物“切割開”，最終將化療藥物留在癌細(xì)胞中。
“就好像為化療藥設(shè)計(jì)了一個(gè)‘圈套’，引導(dǎo)它一步步精準(zhǔn)命中癌細(xì)胞。與傳統(tǒng)化療藥物‘大水漫灌’式的作用方式不同，這種新型藥物遞送策略生物相容性好，安全性高，且能夠有效避開正常細(xì)胞，大大降低了對(duì)人體正常組織的毒副作用?！绷焊吡纸榻B，細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該納米藥物可以有效靶向病灶部位并長時(shí)間滯留，納米載藥利用率在5%～15%（傳統(tǒng)納米載藥利用率不超過7‰）。
“酶響應(yīng)”遞藥策略，為癌癥治療“量體裁衣”
除了堿性磷酸酶高表達(dá)的癌種，團(tuán)隊(duì)所研究的這種創(chuàng)新性遞藥策略能夠依據(jù)不同的酶靈活更換不同底物，呈現(xiàn)出普適性，這也為眾多癌癥治療方案的優(yōu)化帶來了可能。
去年初，梁高林教授團(tuán)隊(duì)與東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院沈楊教授團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)了一種九肽衍生物，利用“自組裝”策略實(shí)現(xiàn)了卵巢癌的有效治療。該文章成果已申請(qǐng)發(fā)明專利，該研究目前已得到了我省前沿引領(lǐng)技術(shù)基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目等多項(xiàng)資助。
“針對(duì)不同癌種，我們要做的就是檢索出其最活躍的酶，并根據(jù)這種酶設(shè)計(jì)出可以形成水凝膠的多肽前藥（底物）。”梁高林告訴記者，此外，這種“自動(dòng)排隊(duì)”的模式也可以用于疾病診斷，即讓診斷成像的探針在病灶部位“排隊(duì)”，這也使得病灶部位的信噪比高于其他部位，可以幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地做出診斷。
王睿表示，未來，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步致力于這種“釋放與捕獲”新型藥物遞送策略的推廣中?！盀榱烁玫卮龠M(jìn)臨床轉(zhuǎn)化，我們更傾向于選用一些目前臨床上已經(jīng)成熟的藥物載體，比如有孔洞的‘硅球’可以替換為目前臨床上在用的脂質(zhì)體。理論上來說，這種現(xiàn)有載體也可以實(shí)現(xiàn)藥物的有效釋放?！?/p>
新華日?qǐng)?bào)·交匯點(diǎn)記者 謝詩涵
圖片由受訪者提供
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